Cientistas ensinaram ratos a cheirar um odor que não existe

    ratoodor125/06/2020 - Com a estimulação direta do cérebro, os ratos aprenderam a reconhecer um cheiro imaginário - e ajudaram os pesquisadores a entender uma peça-chave do quebra-cabeça olfativo. Quando os neurocientistas DAVID Hubel e Torsten Wiesel queriam descobrir como o cérebro analisa seu ambiente visual, eles foram o mais simples que puderam. Em um laboratório de Harvard abarrotado de equipamentos elétricos, eles posicionaram gatos na frente de uma tela e mostraram-lhes imagens extremamente básicas:

    pontos em locais específicos, linhas em vários ângulos. Ao mesmo tempo, eles usaram eletrodos implantados para, literalmente, “ouvir” os neurônios nas áreas do cérebro dedicadas à visão. Ao observar quais neurônios dispararam em resposta a quais formas, eles foram capazes de desbloquear uma parte do "código visual" do cérebro, a forma como ele representa as informações visuais sobre seu ambiente. Por sua conquista, Hubel e Wiesel ganharam o Prêmio Nobel em 1981, e suas descobertas deram o pontapé inicial no rico e diversificado campo da neurociência visual.

    Mas os cientistas que querem estudar nosso olfato não têm as mesmas vantagens. O cheiro “é muito mais, em certo sentido, misterioso”, diz Edmund Chong, um estudante de pós-graduação em neurociência na Universidade de Nova York. Embora imagens e formas complexas possam ser divididas em suas linhas e ângulos constituintes, não é imediatamente óbvio como decompor odores, que são transmitidos por produtos químicos transportados pelo ar. Quando uma pessoa inala essas moléculas, elas viajam pelas narinas e se prendem às células receptoras, que desencadeiam um padrão de atividade no bulbo olfatório - uma estrutura cerebral minúscula e alongada logo acima da cavidade nasal. O cérebro acaba reconhecendo esse padrão como um cheiro particular. Esse sistema permite que os humanos detectem até um trilhão de odores diferentes, embora sejamos cheiros muito menos talentosos do que os ratos, cujos bulbos olfativos ocupam 2% do volume cerebral, em comparação com um centésimo de 1% nos humanos.

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    Como esses produtos químicos que transportam odores não são facilmente decompostos em suas partes constituintes, eles são "difíceis de manipular diretamente", diz Chong. Então, quando ele quis descobrir como o cérebro representa o cheiro, ele não conseguiu seguir os passos de Hubel e Wiesel. Em vez de apresentar aos seus animais de laboratório produtos químicos reais, ele foi direto aos cérebros deles. Na semana passada, Chong e seus colegas publicaram um estudo na revista Science mostrando que eles descobriram alguns dos detalhes de como o bulbo olfativo representa odores - fazendo os ratos sentirem odores que realmente não existem no mundo real.

    “É uma conquista espetacular, tanto do ponto de vista técnico quanto conceitual”, diz Sandeep Robert Datta, professor associado de neurobiologia da Harvard Medical School, que não esteve envolvido no estudo. “Eles se aproveitaram de métodos avançados [para] enganar o animal fazendo-o pensar que está sentindo um cheiro específico.” Ao evitar os problemas de manipulação de moléculas de odor inteiramente e, em vez disso, ir diretamente para o cérebro, Chong e seus colegas foram capazes de investigar em detalhes os aspectos da atividade cerebral que mais importam para nosso olfato.

    Embora fazer ratos sentir odores impossíveis possa soar como algo saído da ficção científica, a abordagem geral de Chong - estimular uma parte do cérebro a descobrir sua lógica - existe desde antes de Hubel e Wiesel fazerem seus experimentos com gatos. Wilder Penfield, um neurocirurgião ativo em meados do século 20, costumava usar uma corrente elétrica para ativar diferentes áreas da superfície do cérebro de seus pacientes. Ele logo descobriu que podia fazer com que seus pacientes tivessem uma sensação física, digamos, nos antebraços, estimulando a região correta do cérebro - mesmo que eles não estivessem realmente sendo tocados.

    Para induzir seus ratos a detectar odores artificiais, Chong teve que ser muito mais preciso. Os pesquisadores que estudam o bulbo olfatório sabem que padrões distintos de atividade neural no bulbo correspondem a cheiros diferentes. Então, para fazer os ratos sentirem odores que não estavam realmente presentes, Chong usou uma técnica chamada optogenética, que permite aos cientistas estimular grupos de neurônios usando apenas luz. Experimentos de optogenética requerem ratos que foram geneticamente modificados para fazer alguns de seus neurônios - neurônios do bulbo olfatório, neste caso - responsivos à luz azul. Quando os pesquisadores iluminam esses neurônios, os neurônios iluminados se tornam ativos. Ao brilhar diferentes pontos de luz para estimular grupos de neurônios olfativos, Chong poderia gerar um cheiro artificial - e treinar os ratos para reconhecer esse cheiro com o tempo.

    Mas o que, exatamente, os ratos estavam reconhecendo? Embora os padrões de atividade cerebral que Chong eliciou se assemelhassem amplamente aos que as moléculas de odor produzem naturalmente, ele não tentou recriar o padrão para um cheiro específico do mundo real. Por esse motivo, é impossível saber ao certo qual odor os ratos perceberam. “Nossos ratos não podem falar, e eles não podem relatar seus mundos internos da maneira que um sujeito humano pode”, diz Chong.

    Mas sua equipe pôde verificar se os ratos perceberam o cheiro: Chong ensinou seus ratos a relatar o que estavam sentindo lambendo um de dois bicos de água. Especificamente, ele treinou os ratos para lamber um bico quando detectaram um único cheiro artificial produzido por meio de um padrão específico de estimulação cerebral - o “cheiro alvo” - e outro quando detectaram qualquer outro odor. Se um rato lambesse o bico certo, receberia uma gota d'água como recompensa. Uma vez que os ratos conseguiram realizar essa tarefa corretamente, os pesquisadores inferiram que haviam aprendido a reconhecer o cheiro-alvo, embora percebessem esse odor apenas por estimulação optogenética e nunca o inalassem pelo nariz.

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    Uma enorme vantagem dessa estratégia é que ela permitiu aos pesquisadores interrogar quais aspectos do padrão de atividade cerebral eram mais importantes para a capacidade do rato de reconhecer o cheiro alvo. “O verdadeiro poder de usar estímulos artificiais é que você gera esses padrões do zero e tem controle total sobre eles”, diz Chong. Para avaliar quais partes do padrão de cheiro-alvo eram importantes para os camundongos e quais não eram, ele e sua equipe ajustaram ligeiramente o padrão de várias maneiras. Eles então estimularam os ratos com esses novos padrões e observaram quais bicos os ratos lambiam em resposta. Se eles escolheram o bico alvo, isso significava que reconheceram esse novo padrão como equivalente ao cheiro alvo. Se escolhessem a outra bica, não perceberiam mais o mesmo cheiro - e isso significava que a mudança importava para o código olfativo do cérebro.

    Usando essa estratégia, Chong e seus colegas foram capazes de responder a perguntas que há muito impediam os pesquisadores de seu campo. Por exemplo, muitos cientistas que estudam o olfato já acreditavam que o momento da atividade no bulbo olfatório era importante para o modo como o cérebro processa o cheiro. Mas eles discordaram sobre os detalhes. Ajustando o tempo de seus padrões de estimulação cerebral - fazendo um ponto de luz vir um pouco antes, ou outro ponto um pouco mais tarde - Chong e seus colegas foram capazes de demonstrar que o tempo específico é muito mais importante no início do padrão cerebral atividade. Quando os pontos no início da sequência-alvo surgiram um pouco antes ou um pouco mais tarde do que o camundongo estava acostumado, os camundongos frequentemente lambiam o bico de água não-alvo. Por outro lado, eles geralmente acertavam quando os pesquisadores atrasavam ou aceleravam partes posteriores da sequência.

    Sem essa técnica de cheiro artificial, decifrar esse pedaço do código olfativo teria sido extraordinariamente difícil. Este estudo “mostra coisas que todo mundo estava pensando, mas ninguém jamais foi capaz de provar experimentalmente”, diz Christiane Linster, professora de neurobiologia e comportamento da Universidade Cornell, que também não esteve envolvida na pesquisa. “Isso realmente avança o campo ao consolidar que a maneira como pensamos é a certa.”

    Ainda assim, é difícil ter certeza de que o que aprendemos com cheiros falsos se aplica a como o cérebro processa odores reais. Isso porque a estratégia de lamber o bico tem algumas deficiências. Embora seja uma das únicas maneiras de os ratos se comunicarem com os cientistas que os estudam, recompensando os ratos repetidamente por responder a um determinado padrão de atividade em seus bulbos olfativos, Chong e seus colegas podem ter treinado os ratos para responder a esses padrões de maneiras atípicas. “A maioria dos animais interage com os odores de uma maneira não recompensada”, observa Datta. "Principalmente, quando você e eu caminhamos ao redor do mundo, estamos cheirando cheiros e não estamos sendo atingidos na cabeça ou recebendo pequenas bolinhas de açúcar em resposta a isso."

    Linster concorda que essa discrepância limita seriamente o que o estudo de Chong pode nos dizer sobre como o cheiro funciona no mundo real. “O que [o estudo] nos mostra é que os animais aprenderão o que você os ensina”, diz Linster. “Isso nos ensina menos sobre codificação de odores do que o fato de que você pode usar qualquer estímulo para ensinar um animal, e então eles irão aprender.”

    Chong acha que há motivos para acreditar que os ratos estão tratando esses cheiros artificiais como os reais. “Descobrimos que os animais aprendem nossa tarefa com velocidade comparável e desempenham com precisão semelhante, em comparação com se estivessem aprendendo a discriminar odores reais”, escreveu ele por e-mail. Mas ele concorda que a estratégia de sua equipe não pode ser o ponto-chave da pesquisa do olfato. “Em última análise, vemos nossa abordagem artificial como sendo complementar ... às abordagens convencionais usando mais odores do 'mundo real'”, escreveu ele.

    Os colegas de Chong já estão trabalhando duro para trazer esta abordagem artificial para mais perto do mundo real dos cheiros que os ratos e humanos experimentam. Uma estratégia que estão perseguindo é tentar replicar padrões de atividade no bulbo olfatório que representem odores reais. Para fazer isso, eles devem expor os ratos a um cheiro químico real - como acetato de isoamila, que tem um forte cheiro de banana - observar a sequência de atividade neural que o odor provoca e replicar essa sequência com estimulação luminosa. Se tiverem sucesso, poderão fazer com que os ratos cheirem banana sem nenhum produto químico. Mas reproduzir um padrão real de atividade cerebral usando luz é uma tarefa excepcionalmente difícil. “Eu prevejo que isso [acontecerá] talvez em 5 a 10 anos”, diz Chong. "Talvez mais rápido."

    Mesmo que ainda haja muita pesquisa a ser feita, o sucesso de Chong em gerar cheiros usando estimulação cerebral abre algumas possibilidades tentadoras para aplicações médicas. Os cientistas da visão trabalham há anos na construção de retinas artificiais que permitiriam aos cegos ver, enviando sinais diretamente para seus cérebros, evitando qualquer parte não funcional do olho ou do nervo óptico. Os pesquisadores do olfato podem agora ter a chance de trabalhar para curar a anosmia, ou perda do olfato, que pode ser causada por quimioterapia, Parkinson e até Covid-19, entre uma série de outras doenças. Em teoria, um dia as pessoas podem recuperar o olfato por meio de um dispositivo implantado que faz interface direta com o cérebro.

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    “Imagine que você constrói um nariz artificial”, sugere Datta. “Que padrão de atividade você faria com que aquele nariz artificial emitisse para replicar um odor de forma mais convincente?” Para Datta, o trabalho de Chong dá o primeiro passo para responder a essa pergunta.

    Embora narizes biônicos ainda possam estar em um futuro distante, o trabalho de Chong ainda representa um grande progresso para o campo, diz Datta. “Nós realmente não entendemos os princípios básicos que fundamentam como o cérebro codifica as informações sobre os cheiros”, diz ele. “Este trabalho realmente tira proveito da vanguarda da tecnologia para chegar perto de algum tipo de resposta sobre como o cérebro pode codificar informações sobre os cheiros que encontramos no mundo.”

    Fonte: https://www.wired.com/

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