Um papel inesperado para as células imunológicas do cérebro

    celimuno115/12/2020 - Uma parte importante do sistema imunológico do cérebro, as células chamadas microglia estendem e retraem constantemente "ramos" de seu corpo celular para examinar seu ambiente. Pense em um polvo, sem mover seu corpo, mas alcançando seus tentáculos em todas as direções. É assim que a microglia opera. No espaço de uma hora, cada célula terá coberto todo o espaço tridimensional que a rodeia. E então, tudo começará de novo.

    Esta vigilância contínua e rápida é um recurso exclusivo reservado às células microgliais no cérebro. Ela ocorre em seu cérebro o tempo todo, sem a presença de doenças, e se você está acordado ou dormindo. A micróglia também pode direcionar rapidamente seus ramos para um local de lesão no cérebro. A teoria de longa data é que a microglia realiza essa vigilância para detectar a invasão por um agente infeccioso ou para detectar o trauma.

    "Isso nunca fez sentido para mim", diz Katerina Akassoglou, Ph.D., pesquisadora sênior do Gladstone Institutes. "Por que uma célula gastaria tanta energia para algo que poderia nunca acontecer? Sempre pensei que deveria haver outra razão para a microglia estar se movendo o tempo todo, provavelmente relacionada a uma função normal do cérebro."

    Acontece que Akassoglou estava certo.

    Em um estudo recente publicado na revista Nature Neuroscience, ela e sua equipe mostram que, de fato, a vigilância por microglia ajuda a prevenir a atividade convulsiva (ou hiperexcitabilidade) no cérebro. Essas descobertas podem abrir novos caminhos terapêuticos para várias doenças, visto que a hiperexcitabilidade é uma característica de muitos distúrbios neurológicos, incluindo a doença de Alzheimer, epilepsia e autismo.

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    Prevenindo um cérebro hiperativo

    Akassoglou se interessou pelo sistema imunológico inato do cérebro desde o início de sua carreira científica. Ela testemunhou pela primeira vez a vigilância microglial sob o microscópio durante sua bolsa de pós-doutorado em 2003, em um laboratório vizinho que descobriu o fenômeno. Imediatamente, ela soube que para entender essas células, ela teria que encontrar uma maneira de "congelar" seu movimento.

    "Isso foi mais fácil dizer do que fazer - levou mais de 10 anos para descobrir como impedi-los de se mover", diz Akassoglou, que também é professor de neurologia na UC San Francisco (UCSF). "Existem maneiras de matar as células, mas então elas desaparecem e você não pode estudar seu movimento. Foi muito desafiador encontrar uma maneira de mantê-las vivas e ao mesmo tempo impedi-las de examinar o cérebro."

    Ela e sua equipe criaram o primeiro modelo de camundongo no qual o processo de vigilância do cérebro microglial pode ser bloqueado. As células ainda estão vivas, mas não podem mais estender e retrair seus ramos. Então, o objetivo do projeto era simplesmente observar o que acontecia.

    “Foi puramente motivado pela curiosidade”, diz Akassoglou. "Só queríamos saber por que essas células se movem o tempo todo e o que acontece com o cérebro se elas param?"

    Inicialmente, nada parecia acontecer e a microglia "congelada" parecia normal. Até que um dia, Victoria Rafalski inesperadamente observou um rato tendo uma convulsão.

    "Foi quando percebemos que, com a microglia não funcionando corretamente, os ratos estavam tendo convulsões espontâneas", disse Rafalski, Ph.D., primeiro autor do estudo e ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório de Akassoglou em Gladstone. "Foi nossa primeira indicação de que a vigilância por essas células pode suprimir a atividade das convulsões. Também nos deu uma dica de por que elas precisavam se mover constantemente - suprimir as convulsões pode ser uma necessidade ininterrupta no cérebro."

    Para investigar mais, os pesquisadores confiaram nos mais recentes avanços tecnológicos em microscopia e análise de imagens. Eles combinaram essas abordagens para desenvolver seu próprio método para observar a interação entre a microglia e os neurônios ativos em um cérebro vivo, enquanto os ratos corriam em uma roda enquanto seus bigodes faziam cócegas.

    Os cientistas descobriram que a microglia não está estendendo seus ramos aleatoriamente. Em vez disso, a microglia atinge principalmente os neurônios ativos, um após o outro, prestando menos atenção aos neurônios não ativos. É importante notar que eles notaram que quando a microglia toca um neurônio ativo, a atividade desse neurônio não aumenta mais.

    "Microglia parece sentir qual neurônio está prestes a se tornar excessivamente ativo e mantê-lo sob controle fazendo contato com ele, o que impede que a atividade do neurônio aumente", explica o outro primeiro autor do estudo, Mario Merlini, ex-cientista de pesquisa da equipe de Akassoglou's laboratório, que agora lidera uma equipe na Universidade de Caen Normandie, na França. "Em contraste, em nosso modelo de camundongo em que os movimentos da micróglia são congelados, descobrimos que a atividade dos neurônios próximos continua aumentando, um pouco como um aquecedor com um termostato quebrado. Isso mudou nosso pensamento sobre como a atividade neuronal é regulada no cérebro. Em vez disso, de uma chave liga-desliga, a microglia é o termostato do cérebro, controlando a atividade neuronal excessiva ”.

    Essas descobertas ajudaram a equipe a descobrir um papel fisiológico para a vigilância microglial; microglia são essenciais para manter a atividade neuronal dentro de uma faixa normal, evitando que os neurônios se tornem hiperativos ou hiperexcitáveis.

    "A hiperexcitabilidade da rede pode ser observada em pacientes com epilepsia e em outras condições nas quais a epilepsia é mais provável de ocorrer, como doença de Alzheimer e autismo", diz Jorge Palop, Ph.D., co-autor do estudo e investigador associado em Gladstone. "E um cérebro hiperativo faz com que um grande número de neurônios disparem (ou se tornem ativos) ao mesmo tempo - um processo conhecido como hipersincronia que pode levar a ataques espontâneos. Nosso estudo pode oferecer uma nova maneira de intervir em doenças com hiperexcitabilidade. "

    "Em muitas doenças cerebrais, a capacidade da microglia de examinar o cérebro é prejudicada", diz Akassoglou. "Agora temos um modelo para estudar as consequências da vigilância da microglia prejudicada na inflamação e cognição do cérebro em doenças como a doença de Alzheimer, esclerose múltipla e também infecção cerebral por vírus, como o COVID-19."

    Saber que a microglia se move constantemente para evitar que o cérebro se torne hiperexcitável pode ter implicações terapêuticas. Na verdade, a hiperatividade no cérebro poderia ser revertida com o uso de ativadores farmacológicos para forçar a microglia a estender seus ramos. No estudo, essa abordagem restaurou os processos da microglia quando os bigodes eram coçados e trouxe a atividade neuronal de volta aos níveis normais. Akassoglou e sua equipe estão agora expandindo esses estudos para testar quaisquer possíveis efeitos benéficos em modelos de doenças.

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    "Ao desvendar o enigma do movimento constante da microglia, agora temos novas pistas para o tratamento de doenças cerebrais devastadoras", diz Akassoglou.

    O artigo, "Dinâmicas dependentes de Gi microglial regulam a hiperexcitabilidade da rede cerebral", foi publicado online pela Nature Neuroscience em 14 de dezembro de 2020.

    Fonte: https://medicalxpress.com/

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