07/12/2022 - Cientistas estão reescrevendo o código da vida com uma nova tecnologia que promete curar doenças hereditárias corrigindo com precisão erros de digitação genéticos. Conhecida como edição de base, a tecnologia permite aos pesquisadores escolher uma única letra entre os três bilhões que compõem o genoma humano, apagá-la e escrever uma nova letra em seu lugar. A edição básica é uma versão atualizada da ferramenta de edição genética CRISPR, que revolucionou a pesquisa em ciências da vida e ...
está avançando no tratamento de doenças genéticas do sangue e do fígado. Mas alguns cientistas acham que a edição básica, às vezes chamada de CRISPR 2.0, pode ser mais segura e precisa do que a original. E neste verão, a tecnologia de sequela está sendo usada em pacientes pela primeira vez.
Na terça-feira, a biotecnologia de Boston Verve Therapeutics anunciou que editou o DNA de uma pessoa com uma condição genética que causa colesterol alto e a predispõe a doenças cardíacas. O editor básico foi projetado para ajustar um gene no fígado, reduzir o acúmulo de colesterol e, esperançosamente, diminuir o risco de ataques cardíacos.
O executivo-chefe e cofundador da Verve, Sekar Kathiresan, compara a abordagem à “cirurgia sem bisturi”. Embora o teste seja focado em pessoas com a condição genética hipercolesterolemia familiar, Kathiresan espera que a terapia única possa um dia ser usada de forma mais ampla, para reduzir permanentemente o risco de doença cardíaca em milhões de pessoas com colesterol alto. “Estamos tentando reescrever completamente como esta doença é tratada”, disse ele.
A edição de base também está entrando em estudos para outras condições. No início deste ano, pesquisadores da University College London começaram discretamente um ensaio clínico usando editores de base para projetar terapias de células imunes para leucemia – provavelmente a primeira vez que os editores de base foram usados como parte de qualquer medicamento experimental. E a empresa de Cambridge Beam Therapeutics planeja usar editores de base para tratar pessoas com doenças genéticas do sangue em um teste que será lançado ainda este ano. A empresa também tem programas de estágio inicial para câncer, doenças hepáticas, distúrbios imunológicos e perda de visão.
A poderosa ferramenta que poderia tornar todos esses tratamentos possíveis foi concebida pela primeira vez por David Liu no Broad Institute do MIT e Harvard em 2013, quando percebeu que o CRISPR não era uma panacéia. O CRISPR age como uma tesoura molecular que corta sequências específicas de DNA. Embora isso seja útil para desativar genes problemáticos, não ajuda a corrigi-los.
“Nós realmente precisamos de maneiras de corrigir os genes, não apenas interrompê-los”, disse Liu. “E é aí que entra a edição básica.”
Os editores de base de Liu são versões modificadas do CRISPR que agem como borrachas moleculares e lápis, trocando uma das quatro bases, ou letras, do DNA por outra. Uma versão, desenvolvida por seu pesquisador de pós-doutorado Alexis Komor em 2016, converte um C em um T. Um editor de segunda base, desenvolvido por sua estudante de pós-graduação Nicole Gaudelli em 2017, transforma um A em um G.
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Esses dois editores básicos podem corrigir cerca de 60% de todos os erros de digitação de uma única letra que causam doenças genéticas raras, mas não é isso que os cientistas estão fazendo primeiro. Os três ensaios clínicos da tecnologia a partir deste ano usarão editores de base para criar intencionalmente erros de digitação.
O poder potencial dessa estratégia é claro no ensaio clínico da Verve. Os cientistas descobriram vários genes que aumentam o colesterol e aumentam o risco de ataques cardíacos. Pessoas com mutações genéticas em um desses genes, chamado PCSK9, têm níveis extremamente baixos de colesterol LDL – muitas vezes chamado de “colesterol ruim” – e são “notavelmente protegidos contra ataques cardíacos”, disse Kathiresan. “Nossa ideia era desenvolver um medicamento de edição genética que imitasse a situação natural.”
Verve usa editores de base para introduzir uma mutação no gene PCSK9 de pacientes com hipercolesterolemia familiar. Os resultados em macacos foram notáveis, reduzindo os níveis de colesterol LDL em cerca de 70% após duas semanas. Os níveis permaneceram baixos por pelo menos dois anos, disse Kathiresan.
"Isso parece um efeito maior do que eu teria previsto", disse a Dra. Sarah de Ferranti, chefe de cardiologia ambulatorial do Hospital Infantil de Boston. “Mesmo que fosse metade da eficácia, ainda acho que seria uma grande virada no jogo.”
Os medicamentos atuais disponíveis para a hipercolesterolemia familiar reduzem o colesterol LDL em até 50 a 60 por cento, mas devem ser injetados uma ou duas vezes por mês, um cronograma que muitos pacientes têm dificuldade em cumprir, disse o Dr. Gary Balady, diretor de cardiologia preventiva. no Centro Médico de Boston. “Ter um tratamento único tem o potencial de salvar muitas vidas”, disse ele.
A primeira pessoa medicada no teste de Verve mora na Nova Zelândia, mas a empresa espera que os reguladores aprovem o teste nos Estados Unidos e no Reino Unido ainda este ano. Gaudelli, que desenvolveu o editor básico que a Verve está usando, disse que ver sua invenção na clínica é o “presente de uma vida”.
A terapia da Verve é uma infusão que edita o DNA diretamente nos pacientes. Os outros dois estudos de editor de base que começam este ano irão editar células no laboratório e reinfundi-las em pacientes. Dr. Waseem Qasim, professor de terapia celular e genética no UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, já iniciou um ensaio clínico em Londres usando editores de base para fazer três mudanças que ajudarão as células imunológicas a combater a leucemia de células T reincidente em crianças .
Qasim desenvolveu anteriormente terapias celulares para câncer de sangue usando CRISPR e estava animado para mudar para a edição básica. Cortar vários genes de uma só vez com CRISPR pode fazer com que os cromossomos se misturem, disse ele. “Se há algum efeito colateral decorrente disso ou não, não sabemos. Mas pode haver. Como os editores de base não cortam o DNA, eles devem ser muito mais seguros, disse ele.
No final deste ano, a Beam Therapeutics usará editores de base para tratar pessoas com doença falciforme e uma condição relacionada chamada beta talassemia.
Jennifer Doudna, cientista da Universidade da Califórnia em Berkeley que co-inventou o CRISPR em 2012, disse que, embora a edição de base “funcione muito bem em ambientes de pesquisa” e possa ser boa para interromper genes, ela não acha que atualmente tenha a precisão necessária. para corrigir mutações. Os editores de base geralmente editam outras letras de DNA em torno da única letra que você deseja editar, disse ela. “Então isso significa que você geralmente acaba recebendo mais edições do que gostaria.”
Os grupos que desenvolvem terapias de edição de base dizem que vasculharam os genomas de células editadas em laboratório para procurar qualquer edição indesejada. John Evans, executivo-chefe da Beam Therapeutics, disse que essas edições fora do alvo são previsíveis e, portanto, evitáveis. “Você pode meio que projetar em torno disso”, disse ele.
Liu espera que os três ensaios clínicos de editores de base neste ano sejam apenas o começo de muitos outros que virão. “Ainda me parece ficção científica que você pode entrar em um paciente e fazer uma mudança precisa na sequência de seu genoma em uma posição que, de outra forma, os destinaria a sofrer de uma doença genética grave”, disse Liu.
“Ser capaz de assumir o controle de nossos genomas, para mim, é uma das coisas mais humanas que podemos fazer.”
Fonte: https://www.msn.com/