25/08/2022, POR Jessica Hamzelou - Uma voluntária com doença hepática grave irá em breve ser submetida a um procedimento que poderá levá-la a desenvolver um segundo fígado. novo tratamento que pode acabar criando um segundo fígado em seu corpo. E isso é apenas o começo – nos meses seguintes, outros voluntários testarão doses que podem deixá-los com até seis fígados em seus corpos. A empresa por trás do tratamento, LyGenesis, espera salvar pessoas com doenças hepáticas devastadoras que não são elegíveis para transplantes.
Sua abordagem é injetar células hepáticas de um doador nos linfonodos de receptores doentes, o que pode dar origem a órgãos em miniatura inteiramente novos. Esses mini fígados devem ajudar a compensar um já existente doente. A abordagem parece funcionar em camundongos, porcos e cães. Agora vamos descobrir se funciona em pessoas. Se funcionar, o tratamento pode ser revolucionário. Os órgãos doados são escassos e muitos dos doados não podem ser usados – por exemplo, às vezes o tecido está muito danificado. A nova abordagem pode fazer uso de órgãos que de outra forma seriam descartados, e os pesquisadores calculam que podem obter tratamentos para cerca de 75 pessoas a partir de um único órgão doado.
“É muito promissor”, diz Valerie Gouon-Evans, bióloga de células-tronco com foco em regeneração hepática, que não está envolvida na pesquisa ou na empresa. “Estou muito feliz… essa ideia está entrando na clínica.”
Os fígados têm uma capacidade única de se regenerar. Corte metade do fígado de um animal e ele voltará a crescer. Fígados humanos danificados por toxinas ou álcool geralmente também podem crescer novamente. Mas algumas doenças podem causar danos extensos dos quais o fígado não pode se recuperar. Para essas doenças, o tratamento de escolha geralmente é o transplante de fígado. Os transplantes nem sempre são uma opção para pessoas que estão muito doentes, no entanto. É por isso que Eric Lagasse e seus colegas da LyGenesis adotaram essa abordagem diferente. Lagasse, bióloga de células-tronco da Universidade de Pittsburgh, passou anos pesquisando tratamentos baseados em células para doenças do fígado. Cerca de 10 anos atrás, ele estava experimentando a ideia de injetar células de fígados saudáveis em doentes em camundongos.
É difícil acessar os fígados de camundongos pequenos de 25 gramas, que Lagasse estava estudando, então ele e seus colegas injetaram as células no baço de camundongos com doença hepática. Eles descobriram que as células foram capazes de migrar do baço para o fígado. Para descobrir se eles poderiam migrar de outros órgãos, a equipe de Lagasse injetou células hepáticas em vários locais do corpo dos camundongos. Apenas um pequeno número de ratos sobreviveu. Quando Lagasse e seus colegas mais tarde realizaram autópsias nesses sobreviventes, “fiquei muito surpreso”, lembra ele. “Tínhamos um mini fígado presente… onde estaria o linfonodo.”
Pequenas incubadoras
Os linfonodos são pequenas estruturas em forma de feijão encontradas em todo o corpo. Eles desempenham um papel crucial em nossa saúde imunológica, produzindo células que ajudam a combater infecções. E embora Lagasse tenha ficado inicialmente surpreso com o fato de as células hepáticas poderem se multiplicar e crescer nos linfonodos, faz sentido, diz ele. Os linfonodos são casas naturais para células que se dividem rapidamente, mesmo que geralmente sejam células imunes. Os linfonodos também têm um bom suprimento de sangue, o que pode ajudar no crescimento de novos tecidos. E os gânglios linfáticos perto do fígado estão perto o suficiente para receber sinais químicos de socorro enviados pelo tecido moribundo de um fígado doente, diz Lagasse. Esses sinais destinam-se a estimular a regeneração de qualquer tecido hepático saudável remanescente, mas isso não funciona em casos de doença grave. No entanto, os sinais parecem ajudar no crescimento do tecido hepático nos linfonodos vizinhos.
“É incrível”, diz Gouon-Evans. “Ter essa pequena incubadora no corpo [que pode desenvolver órgãos] é simplesmente incrível.”
Há cerca de cinco anos, Lagasse, juntamente com o empresário e desenvolvedor de medicamentos Michael Hufford e o cirurgião de transplantes Paulo Fontes, fundaram a LyGenesis para levar a tecnologia ainda mais longe. A equipe está explorando o uso de linfonodos para cultivar novos timos, rins e pâncreas. Mas a prioridade da empresa são os fígados. Nos últimos 10 anos, os membros da equipe coletaram evidências promissoras que sugerem que eles podem usar sua abordagem para cultivar novos mini-fígados em camundongos, porcos e cães. Os mini fígados não crescem indefinidamente – o corpo tem um regulador interno que interrompe o crescimento do fígado em um certo ponto, e é por isso que os fígados saudáveis não ultrapassam quando se regeneram.
A pesquisa da equipe em camundongos com um distúrbio genético do fígado mostrou que a maioria das células injetadas em um linfonodo permanecerá lá, mas algumas migrarão para o fígado, desde que haja tecido hepático saudável suficiente. Essas células migratórias podem ajudar o tecido hepático remanescente a se regenerar e curar. Quando isso acontece, o novo mini fígado no linfonodo encolhe, mantendo a quantidade total de tecido hepático em equilíbrio, diz Lagasse.
Outros estudos se concentraram em porcos e cães que têm o suprimento de sangue para o fígado desviado, causando a morte do órgão. A injeção de células hepáticas nos gânglios linfáticos dos animais acabará por resgatar sua função hepática.
No estudo com porcos, por exemplo, a equipe primeiro desviou cirurgicamente o suprimento de sangue do fígado em seis animais. Depois que os porcos se recuperaram da cirurgia, a equipe injetou células hepáticas saudáveis em seus gânglios linfáticos. As doses variaram de 360 milhões de células injetadas em três linfonodos a 1,8 bilhão de células em 18 linfonodos.
Dentro de alguns meses, todos os animais pareciam mostrar recuperação de seus danos no fígado. Testes sugeriram que sua função hepática havia melhorado. E quando a equipe mais tarde realizou autópsias nos animais, os novos órgãos nos gânglios linfáticos pareciam muito com fígados saudáveis em miniatura, cada um com cerca de 2% do tamanho de um fígado adulto típico. Outros estudos sugerem que leva cerca de três meses para que o tratamento tenha benefícios significativos.
“Com o tempo, o linfonodo desaparece completamente e o que resta é um fígado em miniatura altamente vascularizado que apoia a função do fígado nativo, ajudando a filtrar o suprimento de sangue do animal”, diz Hufford. “Isso é precisamente o que estamos procurando fazer agora em humanos.”
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Novos fígados humanos
A equipe da LyGenesis agora testará seu tratamento em 12 adultos com doença hepática em estágio terminal que não são elegíveis para transplantes de fígado. Pessoas com esse distúrbio têm insuficiência hepática crônica que piora com o tempo. As células do fígado morrem e o tecido saudável é substituído por tecido cicatricial. Como resultado, substâncias nocivas que normalmente são filtradas pelo fígado, como a amônia, se acumulam no sangue. Quando o fígado para de produzir substâncias que ajudam o sangue a coagular, as pessoas podem sangrar e se machucar facilmente. Pessoas com a doença também correm risco de diabetes, infecções e câncer de fígado.
Os transplantes de fígado são frequentemente recomendados para pessoas nessa situação, mas não há fígados doados suficientes para todos. Cerca de 10% das pessoas que esperam por um transplante de fígado nos EUA morrerão antes de receber um órgão. E muitas pessoas com doença grave estão muito mal para se submeter a uma operação tão séria, diz Fontes.
“Você tira o maior órgão do corpo”, diz ele. “Você abre bem a pessoa, você levanta as costelas.” É um procedimento arriscado para alguém que está fraco e doente, com má coagulação do sangue.
A equipe da LyGenesis está adotando uma abordagem menos invasiva. As células saudáveis do fígado serão entregues através de um endoscópio – um tubo alimentado pela garganta. Esse tubo será guiado por ultrassom e, ao atingir o linfonodo alvo, um cirurgião poderá injetar as células diretamente por ele. As próprias células virão de fígados de doadores rejeitados – órgãos que foram doados, mas não podem ser usados. Às vezes, quando um doador é declarado com morte cerebral, o fígado não está mais saudável o suficiente para ser transplantado para outra pessoa, diz Fontes. Mas enquanto o órgão como um todo é inutilizável, “você ainda pode usar as células”, diz ele.
“Usar esses órgãos que são descartados para ajudar os pacientes… é revolucionário”, diz Gouon-Evans.
E porque eles só precisam de um pequeno número de células para cada tratamento, a equipe da LyGenesis deveria, em teoria, ser capaz de gerar tratamentos suficientes para 75 ou mais pessoas a partir de um único fígado, diz Hufford. O ensaio clínico testará a segurança do tratamento e procurará benefícios para a saúde entre os voluntários. O primeiro destinatário receberá uma dose de um mililitro de cerca de 50 milhões de células.
O segundo voluntário receberá a mesma dose sete dias depois, deixando à equipe médica uma janela de uma semana para verificar possíveis problemas. Uma vez que quatro voluntários tenham recebido a dose mais baixa, outros quatro terão um total de 150 milhões de células injetadas em três linfonodos. Mais tarde, quatro voluntários finais terão 250 milhões de células injetadas em cinco linfonodos. Se tudo correr como planejado, esses quatro indivíduos finais acabarão com cinco mini-fígados além de seu órgão original.
Estes são pequenos números de células em comparação com os usados no estudo com porcos, então provavelmente levará meses para ver melhorias em pessoas que receberam apenas 150 milhões de células, diz Lagasse. Mas com o tempo, mesmo um número baixo de células pode ajudar a tratar doenças do fígado, acredita ele. “Minha opinião é que uma célula seria suficiente”, diz ele. “Se você deixar tempo suficiente, essa célula se expandirá, crescerá e se multiplicará e, eventualmente, gerará um fígado ectópico”.
Os voluntários do estudo serão monitorados de perto. Os pesquisadores avaliarão amostras de sangue em busca de sinais de melhora da função hepática e também rastrearão possíveis melhorias em energia, cognição e qualidade de vida geral. “Cada paciente é estudado por um ano inteiro”, diz Hufford. “Esperamos terminar em menos de dois anos.”
Por estarem recebendo células de outras pessoas, todos os voluntários precisarão tomar medicamentos imunossupressores que impeçam seu sistema imunológico de rejeitar seus novos mini-fígados pelo resto de suas vidas, assim como fazem as pessoas que recebem órgãos de doadores transplantados.
Mas a LyGenesis anunciou recentemente uma colaboração com a iTolerance, uma empresa que desenvolve tecnologias para acabar com a necessidade de supressão do sistema imunológico baseada em medicamentos. Pesquisadores associados à empresa estão testando sua abordagem em macacos que receberam novas células pancreáticas para tratar diabetes. Hufford espera que um dia possa ser testado em pessoas junto com as injeções de células hepáticas, embora ainda não esteja pronto.
Se o tratamento do fígado funcionar, a LyGenesis planeja testar outras células e potencialmente desenvolver outros órgãos. “Conseguimos cultivar rins ectópicos e um timo ectópico… e células beta pancreáticas para ajudar [a regular os níveis de açúcar no sangue de] animais com diabetes”, diz ele. A abordagem da empresa também pode ser útil para implantar organoides – pequenos aglomerados de células semelhantes a órgãos cultivados em laboratório – em pessoas, diz Gouon-Evans.
“O programa está apenas começando”, diz Hufford.
Fonte: https://www.technologyreview.com/