11/02/2021 - As revelações de práticas inadequadas em uma empresa de pesquisa contratada ajudando a realizar o ensaio principal da vacina covid-19 da Pfizer levantam questões sobre a integridade dos dados e supervisão regulatória. Relatórios de Paul D Thacker. No outono de 2020, o presidente e executivo-chefe da Pfizer, Albert Bourla, divulgou uma carta aberta a bilhões de pessoas em todo o mundo que estavam investindo suas esperanças em uma vacina covid-19 segura e eficaz para acabar com a pandemia.
“Como eu disse antes, estamos operando na velocidade da ciência”, escreveu Bourla, explicando ao público quando eles poderiam esperar que uma vacina Pfizer fosse autorizada nos Estados Unidos.1
Mas, para os pesquisadores que estavam testando a vacina da Pfizer em vários locais no Texas durante aquele outono, a velocidade pode ter custado a integridade dos dados e a segurança do paciente. Um diretor regional que trabalhava na organização de pesquisa Ventavia Research Group disse ao The BMJ que a empresa falsificou dados, pacientes não cegos, empregou vacinadores com treinamento inadequado e demorou a acompanhar os eventos adversos relatados no estudo de fase III da Pfizer. Os funcionários que realizaram verificações de controle de qualidade ficaram sobrecarregados com o volume de problemas que estavam encontrando. Depois de notificar repetidamente a Ventavia sobre esses problemas, o diretor regional, Brook Jackson, enviou uma reclamação por e-mail ao US Food and Drug Administration (FDA). Ventavia a despediu mais tarde no mesmo dia. Jackson forneceu ao BMJ dezenas de documentos internos da empresa, fotos, gravações de áudio e e-mails.
Má gestão do laboratório
Em seu site, a Ventavia se autodenomina a maior empresa privada de pesquisa clínica do Texas e lista muitos prêmios que ganhou por seu contrato de trabalho.2 Mas Jackson disse ao The BMJ que, durante as duas semanas em que trabalhou na Ventavia em setembro de 2020, ela informou repetidamente seus superiores sobre a má gestão do laboratório, questões de segurança do paciente e problemas de integridade de dados. Jackson era um auditor de ensaio clínico treinado que anteriormente ocupou um cargo de diretor de operações e veio para Ventavia com mais de 15 anos de experiência em coordenação e gestão de pesquisa clínica. Exasperado porque Ventavia não estava lidando com os problemas, Jackson documentou vários assuntos tarde da noite, tirando fotos em seu telefone celular. Uma foto, fornecida ao BMJ, mostrou agulhas descartadas em um saco plástico de risco biológico em vez de uma caixa de contêiner de materiais cortantes. Outro mostrou materiais de embalagem de vacina com os números de identificação dos participantes do ensaio escritos neles e deixados em aberto, potencialmente revelando os participantes. Mais tarde, executivos da Ventavia questionaram Jackson por ter tirado as fotos.
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A revelação precoce e inadvertida pode ter ocorrido em uma escala muito mais ampla. De acordo com o desenho do estudo, uma equipe não cega foi responsável pela preparação e administração do medicamento do estudo (vacina da Pfizer ou um placebo). Isso deveria ser feito para preservar o cegamento dos participantes do estudo e de todos os outros funcionários do local, incluindo o investigador principal. No entanto, em Ventavia, Jackson disse ao The BMJ que as impressões de confirmação de atribuição de drogas estavam sendo deixadas nos prontuários dos participantes, acessíveis a pessoas cegas. Como uma ação corretiva tomada em setembro, dois meses após o recrutamento para o ensaio e com cerca de 1000 participantes já inscritos, as listas de verificação de garantia de qualidade foram atualizadas com instruções para a equipe remover as atribuições de medicamentos dos prontuários.
Em uma gravação de uma reunião no final de setembro de 2020 entre Jackson e dois diretores, um executivo da Ventavia pode ser ouvido explicando que a empresa não foi capaz de quantificar os tipos e o número de erros encontrados ao examinar a papelada do ensaio para controle de qualidade. “Na minha opinião, é algo novo a cada dia”, diz um executivo da Ventavia. “Sabemos que é significativo.”
Ventavia não estava acompanhando as dúvidas de entrada de dados, mostra um e-mail enviado pela ICON, a organização de pesquisa contratada com a qual a Pfizer fez parceria no teste. O ICON lembrou a Ventavia em um e-mail de setembro de 2020: “A expectativa para este estudo é que todas as dúvidas sejam respondidas em 24 horas.” ICON então destacou mais de 100 consultas pendentes com mais de três dias em amarelo. Os exemplos incluíram dois indivíduos para os quais “O sujeito relatou sintomas / reações graves ... De acordo com o protocolo, os sujeitos que experimentaram reações locais de Grau 3 devem ser contatados. Por favor, confirme se um CONTATO NÃO PLANEJADO foi feito e atualize o formulário correspondente conforme apropriado. ” De acordo com o protocolo do ensaio, um contato telefônico deve ter ocorrido "para averiguar mais detalhes e determinar se uma visita ao local é clinicamente indicada".
Preocupações com a inspeção do FDA
Documentos mostram que os problemas já ocorriam há semanas. Em uma lista de "itens de ação" que circulou entre os líderes do Ventavia no início de agosto de 2020, logo após o início do julgamento e antes da contratação de Jackson, um executivo do Ventavia identificou três membros da equipe do local com os quais "Revisar o problema do diário eletrônico / falsificação de dados, etc. . ” Um deles foi “aconselhado verbalmente a alterar os dados e não notar a entrada tardia”, indica uma nota.
Em vários pontos durante a reunião do final de setembro, Jackson e os executivos da Ventavia discutiram a possibilidade de o FDA comparecer para uma inspeção (caixa 1). “Vamos receber algum tipo de carta de informação, pelo menos, quando o FDA chegar aqui. . . sabe disso ”, afirmou um executivo.
Quando se trata do FDA e dos testes clínicos, Elizabeth Woeckner, presidente da Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE), 3 diz que a capacidade de supervisão da agência é gravemente insuficiente. Se a FDA receber uma reclamação sobre um ensaio clínico, ela diz que a agência raramente tem pessoal disponível para comparecer e inspecionar. E às vezes a supervisão ocorre tarde demais.
Em um exemplo, o CIRCARE e a organização de defesa do consumidor dos EUA Public Citizen, junto com dezenas de especialistas em saúde pública, entraram com uma reclamação detalhada em julho de 2018 junto ao FDA sobre um ensaio clínico que não cumpriu os regulamentos para a proteção de participantes humanos.4 Nove meses depois, em abril de 2019, um investigador do FDA inspecionou o local clínico. Em maio deste ano, o FDA enviou à lista de ensaios uma carta de advertência que substanciava muitas das alegações nas queixas. Ele disse: “Parece que você não cumpriu os requisitos legais aplicáveis e os regulamentos da FDA que regem a condução de investigações clínicas e a proteção de seres humanos.” 5
“Há uma total falta de supervisão de organizações de pesquisa contratadas e instalações de pesquisa clínica independentes”, diz Jill Fisher, professora de medicina social na Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Norte e autora de Pesquisa Médica para Aluguel: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Ensaios.
Ventavia e o FDA
Um ex-funcionário da Ventavia disse ao The BMJ que a empresa estava nervosa e esperava uma auditoria federal de seu teste da vacina Pfizer.
“As pessoas que trabalham em pesquisa clínica têm pavor de auditorias da FDA”, disse Jill Fisher ao BMJ, mas acrescentou que a agência raramente faz outra coisa além de inspecionar a papelada, geralmente meses após o término de um teste. “Não sei por que eles têm tanto medo deles”, disse ela. Mas ela disse que ficou surpresa com o fato de a agência não ter inspecionado Ventavia depois que um funcionário apresentou uma reclamação. “Você pensaria que se houvesse uma reclamação específica e confiável de que eles teriam que investigar isso”, disse Fisher.
Em 2007, o Escritório do Inspetor-Geral do Departamento de Saúde e Serviços Humanos divulgou um relatório sobre a supervisão da FDA dos ensaios clínicos realizados entre 2000 e 2005. O relatório concluiu que a FDA inspecionou apenas 1% dos locais de ensaios clínicos.6 Inspeções realizadas por o ramo de vacinas e produtos biológicos da FDA tem diminuído nos últimos anos, com apenas 50 realizadas no ano fiscal de 2020.7
Na manhã seguinte, 25 de setembro de 2020, Jackson ligou para a FDA para alertar sobre práticas pouco saudáveis no ensaio clínico da Pfizer em Ventavia. Ela então relatou suas preocupações em um e-mail para a agência. À tarde, Ventavia demitiu Jackson - considerada “não muito adequada”, de acordo com sua carta de separação.
Jackson disse ao The BMJ que foi a primeira vez que ela foi demitida em seus 20 anos de carreira em pesquisa.
Preocupações levantadas
Em seu e-mail de 25 de setembro para o FDA, Jackson escreveu que Ventavia havia inscrito mais de 1000 participantes em três locais. O teste completo (registrado sob NCT04368728) envolveu cerca de 44.000 participantes em 153 locais que incluíam várias empresas comerciais e centros acadêmicos. Ela então listou uma dúzia de preocupações que testemunhou, incluindo:
- Participantes colocados em um corredor após a injeção e não sendo monitorados pela equipe clínica
- Falta de acompanhamento oportuno de pacientes que experimentaram eventos adversos
- Desvios de protocolo não informados
- As vacinas não são armazenadas nas temperaturas adequadas
- Amostras de laboratório mal etiquetadas, e
- Orientação do pessoal da Ventavia para a comunicação deste tipo de problemas.
Em poucas horas, Jackson recebeu um e-mail do FDA agradecendo por suas preocupações e notificando-a de que o FDA não poderia comentar sobre nenhuma investigação que pudesse resultar. Poucos dias depois, Jackson recebeu uma ligação de um inspetor da FDA para discutir seu relatório, mas foi informado de que nenhuma informação adicional poderia ser fornecida. Ela não ouviu mais nada em relação ao seu relatório.
No documento informativo da Pfizer submetido a uma reunião do comitê consultivo da FDA realizada em 10 de dezembro de 2020 para discutir o pedido da Pfizer para autorização de uso de emergência de sua vacina covid-19, a empresa não fez menção a problemas no local de Ventavia. No dia seguinte, o FDA emitiu a autorização da vacina.8
Em agosto deste ano, após a aprovação total da vacina da Pfizer, o FDA publicou um resumo de suas inspeções do ensaio principal da empresa. Nove dos 153 locais do ensaio foram inspecionados. Os locais de Ventavia não foram listados entre os nove, e nenhuma inspeção de locais onde adultos foram recrutados ocorreu nos oito meses após a autorização de emergência de dezembro de 2020. O oficial de inspeção do FDA observou: “A integridade dos dados e a parte de verificação das inspeções BIMO [monitoramento da biopesquisa] foram limitadas porque o estudo estava em andamento e os dados necessários para verificação e comparação ainda não estavam disponíveis para o IND [novo medicamento experimental]. ”
Contas de outros funcionários
Nos últimos meses, Jackson se reconectou com vários ex-funcionários da Ventavia que deixaram ou foram demitidos da empresa. Um deles foi um dos funcionários que participaram da reunião do final de setembro. Em uma mensagem de texto enviada em junho, o ex-oficial se desculpou, dizendo que “tudo o que você reclamou estava certo”.
Dois ex-funcionários da Ventavia falaram com o BMJ anonimamente, com medo de represálias e perda de perspectivas de emprego na coesa comunidade de pesquisa. Ambos confirmaram aspectos amplos da reclamação de Jackson. Uma disse que trabalhou em mais de quatro dezenas de ensaios clínicos em sua carreira, incluindo muitos ensaios grandes, mas nunca experimentou um ambiente de trabalho tão "desordenado" como com Ventavia no ensaio da Pfizer.
“Eu nunca tive que fazer o que eles estavam me pedindo para fazer, nunca”, disse ela ao The BMJ. “Parecia algo um pouco diferente do normal - as coisas que eram permitidas e esperadas.”
Ela acrescentou que durante seu tempo em Ventavia a empresa esperava uma auditoria federal, mas que isso nunca aconteceu.
Depois que Jackson deixou a empresa, os problemas persistiram na Ventavia, disse esse funcionário. Em vários casos, a Ventavia não tinha funcionários suficientes para limpar todos os participantes do ensaio que relataram sintomas semelhantes aos da cobiça, para testar a infecção. O laboratório confirmou que o sintomático covid-19 foi o endpoint primário do ensaio, observou o funcionário. (Um memorando de revisão da FDA divulgado em agosto deste ano afirma que em todo o estudo não foram coletados swabs de 477 pessoas com casos suspeitos de covid-19 sintomático.)
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“Não acho que sejam dados limpos e bons”, disse o funcionário sobre os dados que o Ventavia gerou para o teste da Pfizer. "É uma bagunça louca."
Uma segunda funcionária também descreveu um ambiente em Ventavia diferente de qualquer outro que ela experimentou em seus 20 anos de pesquisa. Ela disse ao BMJ que, logo após Ventavia despedir Jackson, a Pfizer foi notificada de problemas em Ventavia com o teste da vacina e que uma auditoria foi realizada.
Desde que Jackson relatou problemas com Ventavia ao FDA em setembro de 2020, a Pfizer contratou Ventavia como subcontratante de pesquisa em quatro outros ensaios clínicos de vacinas (vacina covid-19 em crianças e adultos jovens, mulheres grávidas e uma dose de reforço, bem como um RSV ensaio de vacina; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). O comitê consultivo dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças está definido para discutir o ensaio da vacina pediátrica covid-19 em 2 de novembro.
Notas de rodapé
Proveniência e revisão por pares: comissionado; revisado externamente por pares.
Conflitos de interesses: o PDT foi duplamente vacinado com a vacina da Pfizer.
https://bmj.com/coronavirus/usage
Referências
↵Bourla A. Uma carta aberta do presidente e CEO da Pfizer, Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
↵Ventavia. Uma força líder em ensaios de pesquisa clínica. https://www.ventaviaresearch.com/company.
↵Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.
↵Cidadão público. Carta para Scott Gottlieb e Jerry Menikoff. Julho de 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.
↵Food and Drug Administration. Carta para John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. Maio de 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.
↵Departamento de Saúde e Serviços Humanos do Inspetor-Geral. A supervisão dos ensaios clínicos pela Food and Drug Administration. Set 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.
↵Food and Drug Administration. Monitoramento de biopesquisa. https://www.fda.gov/
Fonte: https://www.bmj.com/